En la decadencia de la ciencia alejandrina influyeron, por una parte, su propia evolución, ya que el siglo III fue un periodo en el que la producción matemática y científica del Museo estaba frenada y apuntaba cierta falta de creatividad. Pero en su decadencia y en su prolongado letargo influyeron de forma más decisiva unos cambios profundos que se produjeron en sociedad motivados por la reacción que tuvieron contra los saberes paganos las recién aparecidas religiones monoteístas, (cristianos y musulmanes); tampoco hay que restar importancia a la caída del imperio romano y a la invasión de los pueblos bárbaros, que tenían unos intereses culturales menos abstractos que los que mantenía la ciencia griega. Tras estos sucesos, que tuvieron lugar en el siglo IV, surgió un desprecio por la cultura clásica por parte de facciones religiosas extremistas, que enfrentó la ciencia con la creencia en medio de una población que se mostraba indiferente ante la cultura clásica; fue una batalla que libró la razón con la revelación y, en términos más personales, la lucha del pensamiento con el sentimiento religioso.
En Palestina, dentro de las provincias del imperio romano nació una nueva religión, el cristianismo, que en poco más de tres siglos se convirtió en la creencia dominante del Imperio. De acuerdo con los Hechos de los Apóstoles, San Esteban fue condenado a la lapidación por crispar y desafiar a los sacerdotes judíos del sanedrín que lo acusaron de impiedad y de herejía. Esteban pertenecía a la corriente filo helenística, que más tarde sería la adoptada por San Pablo, enfrentada a la facción filo judía de San Pedro. Precisamente su defensa de la apertura de la nueva religión a los gentiles (no judíos) fue la que propició su muerte, al considerar su postura un acto de impiedad.
Los cristianos eran monoteístas, pero, además, se negaban a adorar a los demás dioses romanos y a reconocer el carácter divino del emperador lo que era visto como un desacato y un mal ejemplo por las autoridades romanas. Por otra parte, la doctrina cristiana era considerada peligrosa ya que predicaba la igualdad de todos los hombres y el fin de los privilegios. Por este tipo de prédicas, los cristianos fueron perseguidos por varios emperadores (algunos no los persiguieron, por ejemplo, Trajano (53-117) y Adriano (76-138) los toleraron y les dejaron practicar su religión), pero los cristianos pronto consiguieron la gracia de los emperadores y el cristianismo se convirtió en la religión del imperio.
Comenzaremos la historia del ascenso del cristianismo con el emperador Constantino (272-337) que, con el Edicto de Milán de 313, admitió el culto al cristianismo como una religión más del Imperio. Con el Edicto se acabaron las persecuciones de los cristianos y se propició la convocatoria del primer concilio de Nicea de 325, en el que se redactó el conocido como Credo de Nicea con los principios fundamentales de las creencias cristianas, el Credo fue el programa de presentación del cristianismo por todo el Imperio Romano.
El cristianismo tuvo una repercusión negativa sobre los saberes clásicos. Sobre todo, a partir del año 380, en el que Teodosio I el Grande (347-395) declarara al cristianismo como religión oficial del Imperio. Las leyes promulgadas por el emperador en contra el paganismo fueron utilizadas por los grupos más intolerantes y exaltados del cristianismo para, acosar, asaltar y agredir a los templos pagamos politeístas e instituciones no cristianas.
En esta atmósfera de exaltación, en 415 la Biblioteca de Alejandría fue asaltada por una turba de cristianos apoyados y alentados por el Patriarca de Alejandría Cirilo (370-444). Los cristianos asaltaron el Museo, emblema de la cultura helenística, saquearon la Biblioteca y acabaron con la vida de Hipatia (370-415), seguramente, la última representante de la tradición filosófica alejandrina. El teólogo hispano P. Orosio (383-420), cuando visitó la ciudad de Alejandría, el Museo y la Biblioteca, sólo encontró en ésta anaqueles vacíos sin libros, aunque, seguramente, algunos manuscritos hubieran sido puestos a salvo de la violencia destructora.
Tras la caída del Imperio Romano de Occidente, Alejandría padeció constantes guerras y enfrentamientos por el poder, como los que mantuvieron por el trono de Constantinopla el usurpador Focas y el futuro emperador Heraclio (575-641). Pero, además de los problemas internos del Imperio, aparecieron serios conflictos con otros países como Persia, que en 618 conquistó Egipto y más tarde fue reconquistado, por el emperador Heraclio.
Otra religión con gran poder social y político surgió y creció fuera del imperio romano: fue el Islam, que tomó fuerza gracias a la rivalidad secular entre romanos y persas. El imperio Persa Sasánida se consideraba heredero de la antigua Persia Aqueménida de Ciro II, que mantuvo con Grecia en el siglo V a. de C. las conocidas como guerras Médicas Los persas deseaban recuperar los territorios que siete siglos antes habían conquistado en occidente a los griegos. Por otro lado, Roma necesitaba conservar las conquistas de Partia, conquistadas por Roma en los siglos I y II d. de C. y deseadas por los persas. La región de Partia era de vital importancia estratégica para Roma, ya que le garantizaba el control de rutas comerciales claves y eran territorios de gran importancia estratégica, puesto que le permitía mantener sin sobresaltos el control de provincias romanas ricas como Siria.
Por otra parte, Roma se consideraba heredera del legado griego y los de los valores helénicos por lo que consideraba a Persia como su mayor enemigo y al rey persa Sapor II (309-379) como la mayor amenaza del Imperio. Cuando los persas, decidieron tomar Partia, que ya era una nación una nación helenizada, Roma interpretó la decisión como una amenaza para el Imperio y para todo el mundo clásico y emprendió una guerra contra Persia para salvaguardar de los valores helénicos.
La contienda militar promovida por Juliano (331-363) empezó bien para los romanos pues las legiones del emperador llegaron hasta las puertas Ctesifonte, la capital de Persia, pero Juliano murió y su sucesor, Joviano (331-364), optó por una retirada rápida firmando un tratado con los persas en 363 que, aunque supuso una retirada segura, significó la cesión casi definitiva de la región de Armenia y varias ciudades estratégicas, además de la consiguiente pérdida de prestigio internacional, ya que la firma del tratado suponía una muestra de debilidad de Roma ante Persia.
El largo conflicto entre el imperio romano y el persa se prolongó por los intereses económicos y estratégicos que estaban en juego. Las dos potencias se eternizaron en un conflicto agotador que impidió que las dos grandes potencias prestaran atención al nacimiento de nuevos estados enemigos emergentes y lo pagaron caro, ya que sus contiendas, sus victorias y sus derrotas dejaron que Roma y Persia, las dos potencias enemigas seculares, exhaustas, maltrechas y casi sin recursos. Esta situación hizo que, a principios del siglo VII una serie de pueblos de la zona, que hasta entonces habían estado divididos, se organizaran social y políticamente bajo los principios de una nueva religión, el islam. Sus ejércitos vencieron al imperio persa y se adueñaran de los territorios que habían disputado durante tanto tiempo romanos y persas.
La Biblioteca de Alejandría sucumbió en el año 640, cuando el imperio bizantino fue invadido por los árabes y Siria y Egipto fueron conquistados. La ciudad de Alejandría fue ocupada por el ejército árabe comandado por Amr ibn al-As, que ordenó destruir los libros de la Biblioteca cumpliendo una orden del califa Omar I, con el siguiente argumento:
Si los libros de la biblioteca contienen la misma doctrina que el Corán, no sirven de nada porque se repiten y si los libros no están de acuerdo con el Corán, de nada sirve conservarlos, porque no dicen cosa cierta.
Con todas las agitaciones desapareció la Biblioteca de Alejandría y los cientos de miles de libros que acogía. La última de las grandes bibliotecas del mundo antiguo, y de la que se nutrieron directamente los humanistas, filósofos y científicos del Renacimiento fue la Biblioteca Imperial de Constantinopla. En ella se conservaron los conocimientos de los antiguos griegos y romanos durante casi mil años.
La conquista en 1453 de Bizancio por el Imperio otomano supuso el fin de los fondos de la Biblioteca de Constantinopla de que fueron destruidos o perdidos para siempre. La excepción más destacada es el Palimpsesto de Arquímedes, copia bizantina de un trabajo científico griego que se descubrió en el siglo XIX. El saber clásico quedó relegado durante toda la Edad Media a la Biblioteca de Constantinopla y a algunas copias que había en los monasterios de oriente y occidente. Sumamente importante fue la labor realizada en la casa de la Sabiduría de Bagdad por los traductores árabes de las obras griegas, que fueron un cauce importante de la transmisión del legado grecorromano.